Mylotarg：全球首个成功上市的ADC

Mylotarg（吉妥珠单抗）原研公司为辉瑞，由靶向CD33的单抗与抗肿瘤抗生素卡奇霉素偶联而成，该药是全球第一个上市的ADC药物，也是获得FDA加速批准的所有新药中第一个退市的药物，同时又是第一个退市后再次上市的ADC药物。目前已获FDA批准的适应症包括：1）初诊CD33阳性的成人和大于1个月的儿童急性骨髓性白血病（AML）；2）复发或难治性的CD33阳性成人和大于2岁的儿童急性骨髓性白血病（AML）。

(资料图片)

值得一提的是，Mylotarg的退市风波。2000年，FDA批准了Mylotarg上市用于“60岁以上且不适合细胞毒化疗的首次复发型CD33阳性AML患者的治疗”，但上市后的验证性Ⅲ期研究（SWOGS 0106）发现该药有严重的致死性肝损伤，联合用药组的死亡率高于单独使用化疗组（5.7%vs1.4%），而且未表现出明显的生存获益。当年6月，辉瑞主动将Mylotarg撤市，并对“给药方案”进行了优化：一方面，通过降低单次给药剂量（由9mg/㎡降低至3mg/㎡）从而降低毒副作用，此外还在给药方案中引入“诱导周期”和“巩固周期”以确保疗效。得益于给药方案的调整，Mylotarg的临床疗效得到了提高，并为再次上市打下基础。

Mylotarg的波折遭遇也凸显了“给药方案”的重要性，更是在撤市风波后重振雄风，一鼓作气更是将AML适应症由原来的后线用药推到了一线用药，给后来者积累了宝贵的经验。

Kadcyla：全球首个获批用于实体瘤的ADC

Kadcyla（T-DM1，恩美曲妥珠单抗）是罗氏研发的一款HER2 ADC药物，由靶向HER2的曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新（DM1）通过不可裂解的硫醚连接子MCC连接而成，不存在“旁杀者效应”。T-DM1是全球第一个获批用于实体瘤（乳腺癌）的ADC，已获FDA批准上市的适应症包括“HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗”，以及“HER2阳性转移性乳腺癌的二线治疗”，但它在胃癌和NSCLC上并未达到像乳腺癌中的预期效果，T-DM1于2020年1月成为中国大陆第一个获批上市的ADC药物。

Adcetris：血液瘤领域商业化最成功的ADC

Adcetris（维布妥昔单抗）由靶向CD30的人鼠嵌合单抗Brentuximab、可裂解的瓜氨酸-缬氨酸二肽连接子和微管抑制剂MMAE偶联而成，DAR为4，分子量为153kDa。作为血液瘤领域商业化最为成功的ADC药物，Adcetris的2021年全球销售额13.06亿美元，在全球ADC药物领域排名第二。目前，该药在全球已获批六项适应症，主要集中在系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）、经典霍奇金淋巴瘤（cHL）三个癌种，围绕这三个癌种不断深耕，成功从后线推移到一线，树立了CD30淋巴瘤一线治疗的标杆。

DS-8201：全面围剿二代ADC药物

DS-8201是一款靶向HER2靶点的第三代ADC药物，由连接子、毒素、弹头三部分组成。

相比于第二代ADC，DS-8201将不可裂解连接子升级为可裂解连接子，采用定点偶联的偶联方式，药物抗体比可以达到8。升级后第三代ADC展现出了强大的肿瘤杀伤力。

自上市以来，DS-8201创造了许多辉煌的战绩。2021年11月，DS-8201在头对头临床试验中，击败了二代HER2 ADC 药物T-DM1，并在不久后成功取代T-DM1跻身乳腺癌的二线疗法。2022年6月，DS-8201又拿下了一座针对HER2低表达的“圣杯”。

阿斯利康官网发布消息数据：“与化疗相比，在患有HR阳性和HR阴性的HER2低转移性乳腺癌患者中，enhertum将疾病进展或死亡的风险降低了50%”。结果显示，在HR阳性患者中，与化疗相比enhertum的死亡风险降低了49%，它的中位生存期长达为23.9个月，化疗为17.5个月。结果还显示，enhertum在HR阳性或HR阴性的HER2低转移性乳腺癌患者与化疗相比，它的死亡风险降低了36%，整体的中位无进展生存期为5.1个月VS9.9个月，中位总生存期为16.8个月 VS 23.4个月，简直是不可思议！

不少业界大咖直言，DS-8201开创了一个治疗乳腺癌的新时代。不过悲喜总是相伴而来。DS-8201强悍的表现对于后来的药企来说，则成为了跨不过去的天堑。可以说，有DS-8201在前，在HER2靶点上后来者很难再找到一条前进的路。

当前，DS-8201一方面在探索与抗PD-1抗体等免疫疗法联用，另一方面还在不断扩大适应证。目前在结直肠癌、三阴性乳腺癌、膀胱癌等癌种中进行临床试验，强悍的临床疗效加上不断扩展的适应症使得DS-8201一时间风头无两。

Nature Reviews Drug Discovery预测该药将在2026年全球销售额达到62亿美元，占全球最早上市的10款ADC药物近4成份额。

在中国市场，2020年12月DS-8201获得CDE授予的突破性疗法资格，单药用于既往接受过一种或一种以上治疗方案的HER2阳性局部晚期或转移性胃或食管胃结合部（GEJ）腺癌成人患者的治疗。今年3月21日，DS-8201在国内的上市申请获得NMPA受理。

后DS-8201时代，ADC药物开发该何去何从？

ADC作为国内继以抗PD-1单抗为代表的第一波创新药之后技术成熟度最高的药物发展方向，激发了各大药企的热情，成为兵家必争之地。从以百奥泰BAT8001为代表的第一代简单粗暴模仿罗氏的T-DM1，到第二代以荣昌生物RC48为代表的对抗体、linker、payload进行有限改良，再到现在大力发展定点偶联技术为代表的第三代ADC，总体来说保持了持续向好发展的态势。

DS-8201的亮眼数据给全球各大ADC开发企业都带来了较大压力，但DS-8201并非完美无缺。首先从安全性方面来看，在多个适应症中发现DS-8201会引发间质性肺炎，具有致死性，被FDA列入黑框警告；其次，DS-8201的价格不友好，在香港购买该药品7-8万/月（深蓝观披露），这让绝大多数国内患者望而却步。

从国内第一波以抗PD-1单抗研发为代表的创新药浪潮的经验教训来看：时间上，当时K药和O药都已经获批上市1年多，国内最早的抗PD-1单抗产品才进入临床试验申请阶段。但最终国产的抗PD-1单抗相继开发成功，对于广大肿瘤患者来说拥有了相比于进口药廉价的新的治疗选择。另外，国产抗PD-1单抗价格虽然比进口的K药和O药便宜，但销售额却占据绝对优势，“薄利多销”策略让国内创新药企在第一波浪潮中站稳了脚跟。

其次，创新者生，守旧者亡。面对DS-8201的压力，我们看到已经出现了一些苗头有望与之竞争。荣昌生物之所以能成为第一个国产ADC获批的药企，很大程度上归功于适应症的选择。临床急需，竞争格局良好的适应症，不仅在开展临床试验时容易募集患者，节省研发成本，而且会加快研发进度，成功上市后，商业化前景也是可期。像RC48针对的胃癌、尿路上皮癌的后线治疗，抑或是HER2低表达的乳腺癌都是如此。在适应症的选择上避开DS-8201的优势项目，不仅降低将来与DS-8201做头对头试验的风险，而且很可能通过单臂或者与化疗做对照就可以申报上市，跑赢竞争对手。

对于HER2阳性乳腺癌的后线治疗新码生物ARX788的I期剂量爬坡研究的结果患者的临床获益率不输于DS-8201，但安全性却更好；此外，针对HER2阳性实体瘤的泛癌种I期剂量递增试验中对于既往接受过T-DM1和DS-8201治疗失败的患者，ARX788仍能带来临床缓解。同样科伦药业的A166针对HER2阳性乳腺癌的后线治疗I期剂量扩展研究中表现出对患者的临床获益率不输于DS-8201，而且整体不良反应可控。由此可观，DS-8201的技术路线并非是ADC开发的唯一优化路径，在ADC这个领域是可以走出一条差异化发展之路的。

华东医药引进的ImmunoGen靶向FRα的ADC新药mirvetuximabu soravtansinem，当初作为单药治疗铂耐药卵巢癌的疗效和安全性的临床III期研究FORWARD I，初次分析该临床结果发现不限FRα表达状态的全部入组人群中主要临床终点PFS与化疗组并无显著性差异，随后却在FRα高表达的亚组患者中发现相比于化疗对照组患者具有临床获益。由此可见，在适应症的选择上精准匹配适用人群对于ADC的成功开发也至关重要。

另外，时至今日，随着技术的进步ADC不仅在结构上早已突破经典的抗体+连接子+载药模式，核素偶联药物（RDC）、小分子偶联药物（SMDC）、多肽偶联药物（PDC）、双环肽偶联药物、免疫刺激偶联药物（ISAC）、抗体偶联siRNA、细胞偶联抗体（AOC）、多弹头ADC等新概念ADC药物如雨后春笋般冒出来，而且在应用场景上已不再局限于治疗肿瘤，自身免疫疾病等其他适应症也成为新的开发热土。因而，掌握ADC平台型技术的企业可以发挥的空间非常大，将在这个领域大展拳脚。

标签： 为代表的 临床试验 何去何从