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市场上在售的传统针对AR的小分子药物包括杨森的AR抑制剂apalutamide，辉瑞的AR抑制剂enzalutamide，拜耳的AR抑制剂darolutamide等。

在过去的几年中，PROTAC为代表的蛋白质降解剂显示出巨大的潜力，它们具有克服耐药性以及靶向以前无法成药的蛋白质的能力。近日，制药巨头罗氏旗下的基因泰克与济民可信旗下的济煜小分子创新研究院签订独家许可协议，以高达6.5亿美元的价格买下一种前列腺癌靶向雄激素受体（AR）蛋白质降解 (TPD) 药物：“JMKX002992”。通过这项许可协议，罗氏在前列腺癌领域增加了一种针对转录蛋白AR的降解剂新药。

多款AR-PROTAC药物已进入临床阶段

ARV-110（bavdegalutamide）是 Arvinas降解AR蛋白用于治疗前列腺癌的发展最快的PROTAC候选药物。目前处于临床2期阶段。ARV110是AR降解剂的集大成者，它由强效抑制剂，CRBN配体含氟衍生物通过刚性连接子相连，有非常出色的AR降解效力、前列腺癌细胞抑制活性、良好的口服成药性并且在动物实验中显示出抗肿瘤功效。

ARV-766是 Arvinas正在进行临床一期试验的另一款口服PROTAC药物。关于进入一期临床的ARV-766的化合物结构目前还未公开，但很容易和2016年crews教授论文发布的BDR4降解剂混淆。根据Avinas官网披露他们正在开发ARV-766，是针对AR的口服PROTAC蛋白降解剂，用于治疗患有mCRPC的男性。在临床前研究中，ARV-766 降解了所有AR 耐药性驱动点突变，包括 L702H，这是一种与阿比特龙和其他 靶向AR 通路疗法治疗相关的突变，而ARV110（ bavdegalutamide） 在临床前研究中没有降解。

值得一提的是与AR降解剂同名的ARV-766其实是BRD4降解剂ARV771的阴性对照化合物。BRD4抑制剂ARV-771研发过程中观察到一些毒副作用。Raina等人，在使用ARV-771（76号药物）时观察到各种毒副作用，包括注射部位皮肤变色，虽然用药2-3天后，皮肤颜色会恢复。另外更令人担忧的影响是小鼠不能耐受每天给药的剂量，不得不间歇性一天隔一天给药，还观察到小鼠活动水平下降，脊柱畸形。这些相关毒性的机制尚不清楚，但可能不是由于PROTAC特有的副作用。因为在RNAi小鼠模型中，抑制BRD4已被证明会导致可逆性表皮增生和脱发等影响，但总体来说，PROTAC的收益风险比还是不错。

最近学术界在针对靶向AR的降解剂开发上也不断有突破：

2021年9月密歇根大学药物化学王少萌教授团队报道了PROTAC口服降解剂ARD-2585，此化合物针对降解AR设计。有出色的蛋白降解活性，DC50小于0.1 nM。前列腺癌相关的两种细胞系VCaP和LNCaP中的IC50值分别为1.5 nM和16.2 nM。除此之外，在小鼠实验中，它表现出51%的口服生物利用度，并在抑制肿瘤模型的生长方面优于苯扎鲁胺（enzalutamide），且没有观察到毒性。

与传统小分子药物不同，以分子胶和PROTAC为代表的靶向蛋白降解剂(TPD)药物优势是减少传统小分子药物由于脱靶造成的副作用，也可以克服抑制剂药物由靶蛋白表达增高和变异引起的抗药性，还有催化剂的特性，可以反复利用，1个TPD分子可以反复降解致病靶标蛋白。

但目前PROTAC化合物都面临分子量过大，成药性差的问题。这意味着口服投药需要加大剂量，造成潜在的毒副作用问题。另外也并非所有蛋白皆可高效降解，比如BRD4有潜在on target副作用，IRAK4抑制剂和降解剂都遇到一些困难。虽然目前还没有FDA批准的药物，但经过20多年的技术积累，PROTAC完全可能迎来它的时代。

标签： 前列腺癌 为代表的 蛋白质降解