免疫治疗通过激活自身免疫系统对肿瘤的免疫反应，杀死肿瘤，近年来逐渐走上了舞台，并走到了舞台中央。其中，以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂应用最为广泛。

可惜的是，免疫治疗需要优势人群，而目前只有30%左右的患者是PD-1/PD-L1疗法的优势人群，所以寻找新靶点的肿瘤免疫疗法被寄予厚望。然而，近年来这些新靶点并没有达到预期的效果，在临床研究中纷纷折戟，让人不禁怀疑还会有下一个PD-1吗？

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据医药笔记统计，近年来折戟的肿瘤免疫靶点包括IDO、TIGIT、PD-L1/TGFβ、偏向性IL-2、NKG2A等。

四年前，曾被Incyte/默沙东公司寄予厚望的IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抗体Keytruda一线用于恶性黑色素瘤的三期临床试验ECHO-301宣告失败。

今年，又有多个新靶点的肿瘤免疫疗法验证失败。

3月，百时美施贵宝与 Nektar宣布偏向性IL-2（Bempegaldesleukin）联合PD-1抗体Opdivo治疗转移性黑色素瘤的三期临床未达到PFS和ORR的主要终点。

3月和5月，罗氏TIGIT单抗接连宣布两项3期临床失败，分别为tiragolumab联合 PD-L1 单抗Tecentriq一线治疗 PD-L1 高表达局部晚期或转移性 NSCLC 的 3期临床SKYSCRAPER-01和tiragolumab联合的化疗一线治疗ES-SCLC的3期关键性SKYSCRAPER-02试验。

8月初，Innate Pharma与阿斯利康合作的NKG2A抗体Monalizumab，在与西妥昔单抗联用治疗复发难治转移头颈鳞癌三期临床INTERLINK-1试验未能达到有效性终点。

也在8月，Jounce Therapeutics宣布ICOS抗体Vopratelimab联合PD-1抗体Pimivalimab二线治疗非小细胞肺癌的二期临床SELECT没有达到主要终点。SELECT研究主要终点为所有肿瘤大小变化的百分比，结果发现PD-1单药治疗组肿瘤大小增加7.33%，PD-1+ICOS联合治疗组肿瘤大小增加0.23%，其中高剂量组增加8.35%，低剂量组缩小7.89%。预设的有效性终点是联合治疗组与单药治疗组相比相差20%以上，因此没有达到主要终点，且低剂量组的肿瘤减效趋势更小，高剂量组反而是增加的。

同样，免疫疗法联合化疗、放疗等其他抗肿瘤疗法也是频频失败，PD-1/PD-L1开疆拓土已不似从前容易。

今年3月，阿斯利康宣布，PD-L1单抗Imfinzi （度伐利尤单抗） 联合放化疗(CRT)治疗局部晚期宫颈癌的Ⅲ期CALLA研究未达到改善无进展生存期(PFS)的主要终点。

8月初，默沙东公布了PD-1单抗Keytruda的两项三期临床试验均未能达到终点。其中，K药与卫材的仑伐替尼（Lenvima）联合用于新诊断肝癌的三期临床试验LEAP-002结果，与仑伐替尼单药治疗相比，并没有显著延长患者生命，也没有显著缓解肿瘤进展或死亡。另一项Keytruda联合化疗治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的三期临床试验KEYNOTE-921也不满足双重主要终点。在此前，K药在小细胞肺癌、肝癌、胃癌等领域已接二连三碰壁。

根据BIO与QLS Advisors统计的近10年临床研发成功率及其贡献因素的报告，2011-2020年所有候选药物I期的总体批准可能性（LOA）为7.9%，而免疫肿瘤学疗法在肿瘤药物研发方面取得了罕见的成功，总体LOA为12.4%，远高于所有肿瘤疗法的LOA——5.3%。

随着“低垂的果实”采摘殆尽，在肿瘤免疫领域传出的坏消息也越来越多，无论是联合疗法还是肿瘤免疫治疗的新靶点成功率都在下降。然而这些产品的开发者很少有直接放弃的，大都在继续开展新的研究项目，最终成败还是未知数。

新药研发总是失败者众，成功者寡。过去肿瘤免疫疗法取得的快速成功不代表未来还能继续这么好运气，或许未来还需要推进更多的基础研究才能在肿瘤治疗上更进一步。

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