肺癌主要分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中约80%为非小细胞肺癌。

EGFR基因突变是亚洲人种非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的基因突变，中国患者突变率35-40%，突变的位点发生在18、19、20、21号外显子上。发生在19号外显子上的突变占45%；21号外显子L858R点突变占40-45%。这两种突变常见，称之为常见突变或经典突变。

EGFR外显子20插入突变（ex20ins）占EGFR突变的4%-10%，占非小细胞肺癌的2%-3%，是一种概率较低的突变，称之为罕见突变或非经典突变。目前，针对EGFR ex20ins的一线治疗以化疗为主，通常选择培美曲塞联合铂类化疗，或者化疗联合贝伐珠单抗。NCCN、CSCO等国内外指南对EGFR ex20ins暂无特别推荐治疗方案，现有的药物对于EGFR ex20ins的临床治疗有限。

1、EGFR ex20ins--非常难治的EGFR突变亚型

EGFR ex20ins对各类现有的EGFR抑制剂均不敏感，是非常难治的EGFR突变亚型。在一项筛选了62464例晚期非小细胞肺癌患者的统计研究中，EGFR外显子20插入突变（ex20ins）患者的中位无进展生存期(PFS)仅有2.86个月，中位总生存期（OS）仅有7.45个月，而其它EGFR突变亚型则是10.45个月和25.49个月。相比之下，EGFR ex20ins的生存数据甚至不到三分之一。

2、研究进展和历史

Mobocertinib

2019年，FDA授予Mobocertinib（莫博替尼，EXKIVITY®，TAK-788）孤儿药认定，用于治疗HER2突变或EGFR突变，包括外显子20插入突变的肺癌。

2020年4月27日，获得了FDA的突破性治疗认证。

2021 年9 月15 日，FDA 加速批准上市，用于治疗在含铂化疗治疗期间或治疗后进展的局部晚期或转移性的EGFR外显子20插入突变（ex20ins）的非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。

Mobocertinib是武田（Takeda）制药的一款口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂，成为EGFR外显子20插入突变的肺癌患者的第一款口服药，在美国和中国均授予突破性治疗认证。

Amivantamab

在此之前几个月，2021年5月FDA已加速批准一款注射药物Amivantamab（Rybrevant，JNJ-6732)，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌患者，是FDA批准的首个针对该类突变的药物。

它是由强生（JNJ）公司研发、生产的一种全人源化EGFR/MET双特异性单克隆抗体，能阻断EGFR和MET介导的信号传导，具有降解肿瘤细胞表面EGFR、c-Met受体的作用及较强的抗体依赖性细胞毒作用。

3、已上市药物的临床疗效对比

截至22年3月底，全球已批准用于EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌临床治疗药物有且仅有2款，强生的Mobocertinib和武田的Amivantamab，前者为口服胶囊，后者为注射剂。

4、未满足的临床需求

国内外药企纷纷布局

为了满足EGFR ex20nis患者的临床需求，药企纷纷布局，国内外研发团队积极探索治疗药物和方案。

其中就包括已经获批上市的莫博替尼和Amivantamab，和处于临床研究阶段的JMT-101、伏美替尼等，以及仍处于研究的前期阶段的产品。

Amivantamab因在2021年5月获批，故该品种在全球市场的销售数据2021年强生公司（JNJ）年报中未体现。根据模拟数据，2027年，Amivantamab的全球销售额将到达4.6亿美元左右。

Osimertinib（奥希替尼、奥西替尼）市场表现不俗，在阿斯利康2019年财报显示，Osimertinib全年全球销售额31.89亿美元，包括中国在内的新兴市场，增速达130%。据阿斯利康发布2020年财报，Osimertinib年销售额43.28亿美元，同比增长71.45%。

2020年IQVIA发布中国医院用药十大产品排名中，阿斯利康的Osimertinib位居第6位，全年69.2%的增长率。

5、在研药物如下：

JMT-101

类型：单克隆抗体

研究阶段：临床I/II期

作用靶点：EGFR20ins插入

拟适应症：二线治疗EGFR突变20ins阳性的肺癌

上海津曼特生物的JMT-101为人源化抗EGFR单克隆抗体，我国自主研发的、专门针对EGFR ex20in患者的新药。

该产品相较于国内外已上市同类产品西妥昔单抗、帕尼单抗等具有亲和力更高、免疫原性低、药效更优的特点。于2016年5月获得CFDA临床批件，现已进入I期临床研究。

伏美替尼 (AST2818，艾弗沙)

类型：小分子靶向药物

研究阶段：临床I期

作用靶点：EGFR 20ins

拟适应症：二线治疗EGFR突变20ins阳性肺癌

艾力斯医药的伏美替尼为第三代EGFR抑制剂药物，2021年已经获得NMPA批准用于治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），在ex20ins突变患者的治疗中也具有一定的潜力。

伯瑞替尼（PLB1004）

类型：小分子靶向

研究阶段：临床I期

作用靶点：EGFR 20ins

拟适应症：二线治疗EGFR突变肺癌

PLB-1001最初由Crown Bioscience研发，由浦润奥生物负责国内开发。2021年浦润奥被北京鞍石生物收购，现产品和全球知识产权归北京鞍石生物所有。

它是第三代EGFR抑制剂，2021年2月被CDE纳入突破性治疗。与现有一线药物相比，不仅对Exon 19 Del、T790M、脑转移均有效，对Exon 21 L858R药效更好，安全性更高，对罕见突变药效优于阿法替尼，对靶向药物不敏感的Exon 20插入突变有效。

Sunvozertinib（DZD9008）

类型：小分子靶向

作用靶点：EGFR 20ins

研究阶段：临床II期

拟适应症：EGFR20号外显子插入突变非小细胞肺癌

sunvozertinib （DZD9008）是由江苏迪哲医药有限公司研发的新型选择性、不可逆的EGFR/HER2抑制剂。2021ASCO大会上公布的最新数据显示，DZD9008对不同的EGFR 20ins类型均有疗效，对JNJ-6372耐药患者也有疗效。

2020年12月，中国CDE授予 “突破性治疗药物品种。2022年获得美国FDA突破性疗法认定。目前正在中国、美国、欧盟、日本、澳大利亚、韩国和其他国家和地区进行II期关键临床试验。

福沃替尼（FWD1509）

类型：小分子靶向

研究阶段：临床I期

作用靶点：EGFR exon20插入突变

拟适应症：二线治疗EGFR突变肺癌

福沃药业的第四代EGFR小分子靶向药FWD1509，可强效抑制各类EGFR exon20插入突变，且对EGFR常见突变和耐药突变均有较强抑制活性。

在临床前研究中，FWD1509可抑制多种EGFR exon20插入突变的肺癌细胞的增殖，展示出良好的安全性、抗肿瘤疗效及低遗传毒性。

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